火曜抄読会;熊代先生

 2012 Jan 10;30(2):134-41. doi: 10.1200/JCO.2011.35.5040. Epub 2011 Oct 24.

Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial.

Fig 2. (A) Kaplan-Meier curve of progression-free survival (PFS; intention-to-treat population; all randomly assigned patients); derived from all available centralized Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) assessments. (B) Forest plot of hazard ratios for PFS according to baseline characteristics and disease status. (C) Forest plot of hazard ratios for PFS according to rearranged during transfection (RET) mutation status and M918T mutation status in patients with sporadic medullary thyroid carcinoma. (B, C) A hazard ratio < 1 favors vandetanib. The analyses were performed using a log-rank test with treatment as the only factor.
 2017 Sep 1;102(9):3591-3599. doi: 10.1210/jc.2017-01039.

Prognostic Significance of Circulating RET M918T Mutated Tumor DNA in Patients With Advanced Medullary Thyroid Carcinoma.

結論:

液体生検は、特異性は高いが低感度の患者血漿中のRET M918T変異を検出することができる。では、患者確立し、体RETのM918T変異を有する、腫瘍DNAを循環の対立割合は、全体的な生存のための予後であり、治療に監視応答において役割を果たし得ます。

RET M918T Mutations in Thyroid Cancer

Properties
Location of mutation Exon 16
Frequency of RET M918T mutation 20–50% sporadic MTC
>90% of MEN2B
Implications for Targeted Therapeutics
Response to non-specific RET inhibitors Improved PFS with vandetanib
Response to specific RET-inhibitors Unknown at this time

大部分の髄質甲状腺癌(MTC)および約50%の散発性MTCは、RET M918T 突然変異を有する。RET におけるM918T 突然変異は、メチオニンからトレオニンへの918位でのアミノ酸置換をもたらす。この突然変異は、RET キナーゼの基質特異性を変え、代替的な細胞内タンパク質のリン酸化をもたらす(Santoroら、1998)。

現在、RETのみに特異的な阻害剤は利用できないが、抗RET活性を有するキナーゼ阻害剤の試験は、進行性のヨード不応性DTC(甲状腺分化癌)および甲状腺髄様癌(MTC;表1)で実施されている。

ソラフェニブは、VEGFR1 および2、KIT、RETおよび野生型BRAFに対する活性を有する多標的キナーゼ阻害剤である。この薬剤は、第2相試験において、23〜56%(DTC)および6%(MTC)の部分奏功率を示した。無増悪生存期間は14〜18.4ヶ月(DTC)および17.9ヶ月(MTC)であった(Gupta-Abramsonら、2008 ; Kloosら、2009 ; Lamら、2010)。

スニチニブは、VEGFR2 、KIT、RET、およびPDGFRαに対する活性を有する多標的キナーゼ阻害剤である。この薬剤は、ヨード不応性DTC患者およびMTC患者の第II相試験(Carr et al。2010)において、33.8%の応答率および12.8ヶ月の進行までの中央値時間を示した。

バンデタニブは、VEGFR2 および3、EGFR、およびRETに対する活性を有する多標的キナーゼ阻害剤である。進行MTCの第2相試験において、この薬剤は、20%の奏効率および73%の罹患率を示し、27.9ヵ月の中間生存期間の中央値を示した(Wells et al。2010 )。局所進行性および転移性MTC患者におけるバンデタニブとプラセボとを比較した第III相多施設ランダム化試験では、無増悪生存率が0.46(信頼区間0.3〜0.69)の改善された無増悪生存期間が示された。しかし、全生存期間の改善は観察されなかった(Wells et al。2012 ; Sherman 2011)。バンデタニブ(Vandetanib)は、手術不適格で進行性または症候性の疾患を有する転移性髄様甲状腺癌(MTC)の成人患者の治療薬としてFDA承認を受けています。

XL184およびモテサニブなどの他のマルチキナーゼ阻害剤も有望な結果を示している。

表1.  臨床試験の概要。

参照 研究タイプ/フェーズ 治療のライン 治療薬 変異状態 #研究中の患者 回答率 PFS(月) OS(別段の記載がない限り月)
Lamら 2009年 フェーズⅡ 1行目以上 ソラフェニブ 9 RET M918T 
1 RET C634R
16非遺伝的MTC 6% 17.9
9 RET M918T 9非遺伝的MTC 11%
1 RET C634R 1非遺伝的MTC 0%

注:MTC =髄様甲状腺癌、OS =全生存期間、PFS =無増悪生存期間。

貢献者:Allan V. Espinosa、MDJill Gilbert、MDJames Fagin、MD

提案された引用: Espinosa、A.、J.Gilbert、J.Fagin。甲状腺がんのRET M918T 突然変異私の癌ゲノムhttps://www.mycancergenome.org/content/disease/thyroid-cancer/ret/128/(10月 20日更新)。

最終更新日: 2014年10月20日

An Efficacy Study Comparing ZD6474 to Placebo in Medullary Thyroid Cancer

Measured Values

 Vandetanib 300 mg  Placebo
Participants Analyzed  231  100
Progression-Free Survival(PFS)
[Units: Months]
Median (95% Confidence Interval)
 30.5 [1]   19.2 [1] 
[1] PFS is a time to event endpoint and because the medians were not met in this study there is no appropriate measure of dispersion of the median

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