抄読会;榎本先生 アミノ酸トランスポータ

Front Oncol. 2017 Dec 11;7:306. doi: 10.3389/fonc.2017.00306. eCollection 2017.

Glutamine Transport and Mitochondrial Metabolism in Cancer Cell Growth.

Scalise M1Pochini L1Galluccio M1Console L1Indiveri C1,2.

(抄録を自動翻訳) 癌が代謝性疾患であるという概念は、現在よく認識されています。多くの癌細胞型は、主にグルコースと一部のアミノ酸、特にエネルギー供給のためのグルタミンに依存しています。これらの知見は、グルコーストランスポーター(GLUT)などの原形質膜栄養トランスポーターおよびASCT2、LAT1、およびATB 0、+などのいくつかのアミノ酸トランスポーターの過剰発現によって裏付けられ、これらは薬理学的介入の有望な標的となった。ナトリウム依存性輸送モードに基づいて、ASCT2とATB0 +はグルタミンを持続させる能力を持っていますがん細胞の必要性 一方、ナトリウム非依存性であるLAT1は、妥当なシグナル伝達の役割を担ういくつかのアミノ酸を癌細胞に提供する役割を担うであろう。多くの種類の癌細胞の代謝初期化によれば、グルコースは腫瘍における好気的解糖により主に異化され、一方グルタミンの運命はミトコンドリアレベルで完了し、酵素グルタミンはグルタミンをグルタミン酸に変換する。グルタミン癌細胞における再配線は不均一である。例えば、グルタミン酸はα-ケトグルタル酸に変換されて切断型のクレブス回路を生じる。この再プログラムされた経路は、主に基質レベルでのATPの産生および細胞増殖、レドックスバランス、および代謝エネルギーに必要な還元等価物の再生をもたらす。グルタミンのミトコンドリア輸送体に関する仮説はほとんど報告されておらず、間接的な証拠からその存在が示唆されている。グルタミン代謝を阻害することができる薬理学的化合物は、癌治療のための新規薬物を表している可能性がある。興味深いことに、よく知られている薬物の標的は、原形質膜のグルタミントランスポーターと鍵となる酵素のグルタミナーゼです。


(A)グルタミンの膜輸送体および輸送機構。
トランスポーターの形状は、膜内の非対称性を反映しています。
輸送体は、通常の名称とSLC名称の両方によって示される。
色が異なれば、輸送モードが異なります。緑色のシンポーター、青色のアンチポーター。
矢印は輸送されたアミノ酸(青)とイオン(灰色)の流れの方向を表しています。
赤い矢印は
 LAT1(SLC7A5)を
介したグルタミン排出の可能性を示しています

オレンジ色のボックスに、グルタミンが関与している細胞経路のリスト。
薄い緑色のボックスに、グルタミンから合成された分子のリスト。
(B)グルタミンからのエネルギー産生に関与するミトコンドリア経路および細胞質ゾル経路。
このスキームでは、グルタミン(Gln、青)の取り込みは
ナトリウム共役プロセスによる
膜輸送体ATB 
0、+およびASCT 2。
経路は実線または点線(多段階経路の場合)の矢印(青でグルタミンに関連するもの、黒で他の経路に関与するもの)として示されている。
Glnの炭素原子は青 – 赤の黒丸で描かれています。
Glnは
、その存在が依然として疑問である内膜トランスポーターを
介し
ミトコンドリアに入る
(?):それは、グルタミナーゼ酵素(GLS)の実際の亜局在化に依存して、グルタミンまたはグルタミン酸トランスポーターであり得る。
Glnに由来し、CO 
2として放出される炭素原子
赤で囲まれているのは赤で、オレンジで囲まれているオレンジの中のセリン(Ser)の炭素骨格は黒の中で囲まれているオレンジの中のトレオニン(Thr)の炭素骨格。
TCAの切断型は黄色い半環で強調されています。
グルタミン代謝によって産生されるATPおよび還元等価分子は赤で示されている。
ロイシンはLAT1を通って入り、オレンジ色の箱の中でアロステリックにGDHを調節します。
いくつかの代謝経路は、名前によって示される:
GSH synthesis, fatty acid synthesis, Glycolysis, OX-phos. Membrane transporters of lactate and glucose in grey, xCT in light blue. Enzymes highlighted: GLS, Glutaminase; GDH, Glutamate dehydrogenase; AT, aminotransferases; SS, succinylCoA synthetase; ME, malic enzyme; IDH1, isocitrate dehydrogenase. Amino acids and other molecules involved in glutamine pathways (azure): Glu, Glutamate; α-KG, α-ketoglutarate; ICit, isocitrate; SCoA, succinyl coenzyme A; Succ, succinate; Fum, fumarate; Mal, malate; OAA, oxaloacetate; Cit, citrate; Pyr, pyruvate; Lac, lactate.

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